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FDA犯下的“最棒的错误”

人非圣贤,孰能无过。作为个体的人是如此,那么由人组成的机构和体制,就更难做到完美无瑕了,不管是有意为之还是无心之失,犯错总是难免。
就连被视为生命与健康守护神的FDA也不例外,它的历史上有过无数的光辉,也有被口诛笔伐的失误,尽善尽美的世界,恐怕只存在于小说家的笔下,或者说,错误本来就是世界的一部分呢。
最近FDA终于愿意修改被口诛笔伐的510k流程了……
然而随着时间流逝,有些错误却反而是弄拙成巧因祸得福,真正造福了患者,比如11年前,那起仍然没有定论的“冤案”。一个降糖药物倒下了,但糖尿病治疗,却就此走进了一个新的时代。
 

一、一石激起千层浪


恐怕没有任何一家药企,愿意看到FDA黑框警告出现在自家产品的药物说明书上——当市面上还有一堆竞争对手的时候,这种“终极警告”,无疑是判了药物的死缓。当然,没有证据,FDA也不会乱发警告的。
不过,一篇《新英格兰医学杂志》上的论文,足够让制裁之锤落下了。
2007年,一时风光的降糖药罗格列酮(Rosiglitazone),直接被架到了火上烤:使用它治疗2型糖尿病,与心梗风险升高43%,心血管死亡风险上升64%有关[1]!心血管疾病和糖尿病本来就是手牵手,升高这么多的风险还得了?
罗格列酮已经基本只存在于记忆中了……
而且发论文的还不是什么小鱼小虾,是著名的克利夫兰医学中心(Cleveland Clinic)心血管内科主任Steven Nissen,最早对消炎药罗非昔布安全性提出质疑的医生之一[2],而罗非昔布后来被证实存在安全隐患,最终遭遇退市。
上一次Nissen命中了靶心,而这次涉及42项临床试验的Meta分析,依据看起来更加充分,也难怪FDA在论文发表的当天就发出了警告,虽然没有强制退市,但罗格列酮的销售额很快就下降了30%[3]。
也有人怀疑Steven Nissen质疑各种药物安全性的动机,不过Nissen对此予以了强烈驳斥,他本人对药企是“分文不取”
随后的故事,相信不少读者都有印象。2010年,罗格列酮在美国遭遇严格受限,欧洲更是全线退市,销售额从巅峰时的30亿英镑降到可怜的600万,还给生产它的葛兰素史克招来了一大堆官司……
下金蛋的鸡瞬间变成了毒瘤,就算2013年FDA给罗格列酮翻了案,它的牌子也彻底砸了,而且翻案的依据和过程还争议颇多。不过,这并不是Dr.Why真正想说的故事线。稍稍把时间往回拨一拨吧。

糖尿病和心血管疾病的故事,还能讲很久


二、狼人来了?不,猎人来了


在罗格列酮的“风险”被曝光后,FDA也在思考对策:如果再出现这种事怎么办?此前FDA审批降糖药时,降糖效果几乎是唯一的标准,心血管风险只是众多的药物副作用之一,数据并不需要被重点评估。
但既然出了乱子,那么亡羊补牢,犹未为晚。2008年底,FDA出台了强制性的行业指南,此后打算申报上市的非胰岛素类降糖药,必须在经历过临床试验的验证,确认不会增加心血管疾病风险后才能获批[4]。
换句话说,FDA的要求有点儿把IV期试验提前做的意思
这对医生和患者来说自然是一颗定心丸,但制药巨头们可就不爽了。按照FDA指南的要求,需要专门组织开展大规模(5000名以上患者)、长时间(3-6年)的临床试验,药企要承担3-5亿美元的额外开支[5]!
虽说降糖药的研发,并不至于像抗癌药和阿尔茨海默病药物那样,一将功成万骨枯失败者无数,但还是遵循着倒金字塔的残酷规律。药企不是慈善机构,如果有办法,谁会心甘情愿多掏钱多费事做试验呢?
药物研发的倒金字塔可是相当残酷的
但巨头们也别无选择。由于此前降糖药的临床试验往往只有几百名患者参加,随访期也不够长,重新分析这些患者的数据,并不能达到FDA和欧盟的要求。老老实实招募患者去吧。
10年来,超过10万名患者参加了各种新型降糖药开展的13项临床试验,然而从结果来看,FDA的要求,真的有点儿“狼来了”的感觉,这些试验涉及的药物,都没有增加患者的心血管风险。
简单地说,FDA犯了又一个错误。基于一次不准确的数据解读,FDA多此一举,定下了并没有必要的政策,但这个错误,实在是一个很棒的错误。 

 

三、走进新时代


在2008年之前,医学界并不是不清楚,糖尿病患者的心脑血管疾病风险会相对更高[6],而心梗、中风这些心脑血管疾病就没有善茬。但过往使用的降糖药,即使能把血糖控制好,也不能降低风险[7]。
糖尿病和心血管疾病之间的关系实在够复杂,涉及的作用机制太多,“神药”二甲双胍也心有余力不足。医生们虽然知道问题所在,也是巧妇难为无米之炊,解决问题不能只靠说,得有药物用才行啊。
新指南配合新一代降糖药的涌现,才让这个问题真正有了解决的可能。在此前提到的13项临床试验中,好几种降糖药都体现了降低心血管风险的效果,而且降低的风险还不是一点半点儿。

糖尿病治疗是一场持久战
SGLT-2抑制剂恩格列净,是第一个被FDA认可,能够将“降低糖尿病患者心血管风险”写入说明书的降糖药,它的EMPA-REG OUTCOME试验设计就很有代表性:大样本、长随访,外加降低心血管风险10%的效果[8]。
此后GLP-1受体激动剂利拉鲁肽也获得了认可,数据还比恩格列净稍好[9],然后是坎格列净、达格列净和索马鲁肽[10]……从验证心血管安全性的试验中,得到有益心血管的结果,这种反转,恐怕连FDA自己都始料未及[11]。
新一代降糖药使用还不算广,价格是个重要因素
而这些大规模的临床试验,还为研究者们提供了更多信息,比如SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂,能降低患者慢性肾病的风险。而按照传统的试验设计,这些好处很可能就默默无闻了。
所以用贝勒大学专家Milton Packer的话说,这是FDA历史上“最棒的错误”,虽然那份以罗格列酮“牺牲”为缘由的指南出发点是错的,但却收获了好结果,全球那么多的糖尿病患者,哪怕风险降低10%,都是巨大的收益。
然而并不是所有人都大唱赞歌。今年10月底,FDA专家委员会对2008年指南进行了再次讨论和投票表决,最终10票赞成,9票反对[12]……这当中有多少暗流涌动还真不好说。

FDA委员会的投票很多时候是一边倒,10-9的结果足以说明这个话题争议有多大
不过,几乎所有专家都同意,降糖药的试验流程也得与时俱进:招募低危的患者群体、延长随访时间、鼓励新一代降糖药直接头对头试验、使用真实世界的大数据分析,甚至进行基因测序和肠道微生物检测……
试验开支高?在Milton Packer看来,一款成功的降糖药,在专利到期前可能给药企带来500亿美元的利润,如果药企连拿出两三亿美元做试验,证明自家药物对患者的好处都不愿意,只能说明,良心大大地坏了。
参与了FDA委员会投票的范德堡大学专家Thomas Wang说得更加明确:“我们还找不到一种替代FDA现行指南要求的方式。与其退回到2008年之前,不如把现有的试验设计得更好。”
开弓没有回头箭,变革就要面对阻力,这也是医学史上无数次发生过的故事了。但应该没有人,愿意回到两眼一抹黑开药的时代吧? 
Dr.Why还想说
糖尿病用药的水真的很深,但归根结底,很多事情就是钱闹的……要是新一代药物也像二甲双胍那么物美价廉多好啊。
参考资料:
1.Nissen S E, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes[J]. New England Journal of Medicine, 2007, 356(24): 2457-2471.
2.Mukherjee D, Nissen S E, Topol E J. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors[J]. JAMA, 2001, 286(8): 954-959.
3.https://www.nytimes.com/2007/07/22/business/22nissen.html
4.U.S. Food and Drug Administration. Guidance for industry: diabetes mellitus—evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes.
5.https://www.medpagetoday.com/blogs/revolutionandrevelation/76713
6.Fox C S, Coady S, Sorlie P D, et al. Increasing cardiovascular disease burden due to diabetes mellitus: the Framingham Heart Study[J]. Circulation, 2007, 115(12): 1544-1550.
7.Hayward R A, Reaven P D, Wiitala W L, et al. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 372(23): 2197-2206.
8.Zinman B, Wanner C, Lachin J M, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(22): 2117-2128.
9.Marso S P, Daniels G H, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(4): 311-322.
10.https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2018/05/22/16/59/the-role-of-newer-anti-diabetic-drugs-in-cv-disease
11.Cefalu W T, Kaul S, Gerstein H C, et al. Cardiovascular outcomes trials in type 2 diabetes: Where do we go from here? Reflections from a diabetes care editors’ expert forum[J]. Diabetes Care, 2018, 41(1): 14-31.
12.https://www.medscape.com/viewarticle/904011

 
来源:Why君
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