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盐酸文拉法辛胶囊

核准日期:2007年04月05日
修改日期:2012年10月31日
修改日期:2015年12月01日
修改日期:2019年12月01日
修改日期:2020年12月30日
盐酸文拉法辛胶囊说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
警示语
对患有严重抑郁症和其它精神障碍的儿童和青少年,使用本品的短期研究显示能增加自杀观念和自杀行为的风险。应当密切观察临床症状恶化和自杀行为,尤其在开始治疗或者是改变剂量或改变剂量方案期间,应当采用药物的最小起始量以减少过量的风险。
 
药品名称
通用名称:盐酸文拉法辛胶囊
英文名称:Venlafaxine Hydrochloride Capsules
汉语拼音:Yansuan Wenlafaxin Jiaonang
成份
本品主要成份:盐酸文拉法辛。
化学名称:(±)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]-环己醇盐酸盐。
化学结构式:
 
分子式:C17H27NO2·HCl
分子量:313.87
辅料为:预胶化淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁。
性状】本品内容物为白色粉末。
适应症】适用于各种类型抑郁症。
规格】25mg
用法用量
起始剂量:为每天75mg,分2~3次进餐时服用。根据病情和耐受性可以逐渐增加剂量到150mg/天,一般情况最高剂量为225mg/天,分三次口服;日增加剂量为75mg时,至少应间隔4天。对门诊治疗的中度抑郁症患者,无证据表明225mg/天以上的剂量更有效;但对住院的严重抑郁症患者,平均有效剂量为350mg/天,某些重症患者可增加至375mg/天,分三次口服。
肝损害患者的剂量:肝硬化的患者与健康者相比,文拉法辛和O-去甲基文拉法辛(ODV)的清除半衰期延长(文拉法辛延长约30%,ODV延长约60%)、清除率下降(文拉法辛约下降50%,ODV约下降30%),对于轻度至中度肝功能不全的患者起始剂量必须减少50%。对于有些患者,剂量减少50%以上可能更合适。因为肝硬化患者的药物清除率有较大个体差异,对于某些患者应个体化用药。
肾脏损害患者的剂量:肾功能不全患者(GFR=10~70ml/min)与健康者相比,文拉法辛的清除率下降、文拉法辛和ODV的清除半衰期延长(文拉法辛消除半衰期延长约50%,清除率下降约24%;ODV的消除半衰期延长约40%),每日总剂量必须减少25%~50%。接受透析治疗的患者(文拉法辛的消除半衰期延长约180%,清除率约下降57%;ODV的清除半衰期延长约142%,清除率下降约56%),每日总剂量必须减少50%,在透析治疗结束再予给药。因为肾功能不全患者的药物清除率有较大个体差异,对于某些患者应当个体化用药。
老年患者的剂量:老年患者无需根据年龄进行剂量调整。但如其他抗抑郁剂一样,老年患者的治疗应当谨慎,剂量需要个体化,尤其是在增加剂量时更需格外小心。
维持治疗:一般认为,对抑郁症急性发作期治疗有效后需要几个月或更长时间的药物维持治疗。根据有限的数据资料,还无法确认文拉法辛维持治疗剂量是否应等于初始治疗的有效剂量。应该定期重新评估患者情况以决定维持治疗的必要性和治疗的合适剂量。
停药:停用文拉法辛、其他SNRI和SSRI药物,会出现相应撤药症状(参见警告)。推荐逐渐的减少剂量而不是突然停药。在停药过程中,应监测病人的这些症状。如果在减药或停药过程中出现不能耐受的反应,可以考虑恢复至先前的处方剂量,以后医生可以再以更慢的速度减药。
与单胺氧化酶抑制剂的转换使用:从单胺氧化酶抑制剂换用文拉法辛时,应停用单胺氧化酶抑制剂至少14天后方可服用。如从文拉法辛换用单胺氧化酶抑制剂,应在停用文拉法辛至少7天后。
不良反应】 按CIOMS不良反应发生率的分类,对不良反应列表如下:
常见 少见 罕见 非常罕见
≥1% ≥0.1%和<1% ≥0.01%和<0.1% <0.01%
身体各系统            不良反应
全身症状
常见:              虚弱/疲倦;
少见:              光过敏反应;
非常罕见:          过敏;
 
心血管系统
常见:              高血压,血管扩张(多为潮红);
少见:              低血压,体位性低血压,晕厥,心动过速;
非常罕见:          QT间期延长,心室纤维性颤动,室性心动过速(包括torsade de pointes综合征);
消化系统
常见:              食欲下降,便秘,恶心,呕吐;
少见:              夜间磨牙,腹泻;
非常罕见:          胰腺炎;
 
血液和淋巴系统
少见:              瘀斑,粘膜出血;
罕见:              出血时间延长,血小板减少症;
非常罕见:          血恶液质(包括粒细胞缺乏,再生障碍性贫血,中性白细胞减少症和全血细胞减少);
代谢和营养
常见:              血清胆固醇增高,体重减轻;
少见:              肝功能检测异常,低钠血症,体重增加;
罕见:              肝炎,异常抗利尿激素分泌;
非常罕见:          催乳素增加;
 
肌肉骨骼
非常罕见:         横纹肌溶解;
 
神经系统
常见:            梦境异常,性欲下降,眩晕,口干,肌肉痉挛,失眠,紧张不安,感觉异常,镇静,震颤;
少见:            情感淡漠,幻觉,肌阵挛,激越;
罕见:            惊厥,躁狂发作,神经阻滞剂恶性综合征,5-羟色胺综合征;
非常罕见:        妄想;锥体外系反应(包括肌张力障碍,运动障碍),迟发性运动障碍;
 
呼吸系统
常见:            呵欠;
非常罕见:    肺嗜酸红细胞增多;
 
皮肤
  常见:      出汗(包括夜汗);
  少见:      皮疹,脱发;
  非常罕见:    多形性红斑,Stevens Johnson综合征,瘙痒,荨麻疹;
 
特殊感觉
  常见:          眼调节异常,瞳孔扩大,视觉失调;
  少见:          味觉改变,耳鸣;
  非常罕见:        闭角型青光眼;
 
泌尿生殖系统
  常见:          射精异常/异常高潮(男性),性感丧失,勃起功能障碍,排尿功能受损(多为排尿因难);
  少见:          异常高潮(女性),月经过多,尿潴留;
 
文拉法辛被突然停用、剂量降低或逐渐减少时,有报道以下的症状:轻躁狂、焦虑、激越、紧张不安、精神混乱、失眠或其它睡眠干扰、疲劳、嗜睡、感觉异常、头昏、惊厥、眩晕、头痛、耳鸣、发汗、口干、厌食、腹泻、恶心或呕吐。绝大多数的停药反应是轻度的并且无需治疗即可恢复。
儿童患者
总体而言,文拉法辛在儿童/青少年(6-17岁)中的不良反应与成人相似。例如:可出现食欲下降、体重减轻、血压升高和胆固醇升高。
在对儿童(尤其是抑郁症患者)进行的临床研究中,有关敌意和自杀相关的不良事件(如自杀观念和自伤)的报告增多。
另外,还可见以下不良事件:消化不良、腹痛、激越、淤斑、鼻出血和肌痛。
禁忌】对本品及其成份过敏者及正在服用单胺氧化酶抑制剂的患者禁用本品。
注意事项
特别警告:儿童和青少年的自杀问题
对患有严重抑郁症和其它精神障碍的儿童和青少年,使用本品的短期研究显示能增加自杀观念和自杀行为的风险。应当密切观察临床症状恶化和自杀行为,尤其在开始治疗或者是改变剂量或改变剂量方案期间,应当采用药物的最小起始量以减少过量的风险。
警告
临床症状的恶化和自杀风险
患有抑郁症的成年和儿童患者,无论是否服用抗抑郁药物,他们的抑郁症都有可能恶化,并有可能出现自杀意念和自杀行为以及行为异常变化,这种风险一直会持续到病情发生明显缓解时为止。长期以来一直关注抗抑郁药物有诱导某些患者抑郁症状恶化,以及自杀的可能。在患有抑郁症和其它精神障碍的儿童和青少年患者的短期临床试验中,发现抗抑郁药物能够增加自杀意念和自杀行为发生的风险。
针对患有抑郁症、强迫症(OCD)或其它精神障碍的儿童和青少年患者进行的9种抗抑郁药物(5-羟色胺再摄取抑制剂或其它的抗抑郁药物)的短期安慰剂对照的临床试验(共24项临床试验,包括4400多例患者)进行的综合统计分析显示,接受抗抑郁药物治疗的患者,在治疗最初的几个月里,发生自杀意念和行为的不良事件的风险性增加。接受抗抑郁药物的患者该类事件的平均风险率为4%,是安慰剂组患者(风险率为2%)的2倍。各种药品的风险率有明显差异,但几乎所有的试验研究中都呈现上升趋势。在抑郁症的试验中观察到的风险率是很一致的,有关其它精神疾病(强迫症和社交焦虑障碍)的一些试验中也出现了类似的风险。这些试验中未发生任何一例自杀。尚不明确这种儿童患者的自杀风险在长期用药时(几个月以后)是否相似,也不知道这种自杀风险在成年患者中是否也出现相同趋势。
无论治疗哪种适应症,对接受抗抑郁药物治疗的所有儿童患者,都应当密切观察其临床症状恶化、自杀倾向以及行为变化异常情况。尤其在药物最初治疗的数月内,及增加或减少剂量的时候。这些观察一般应当包括在最初治疗的4周内,每周与患者、患者家属或其看护人当面沟通至少一次,在随后的4周内,每隔一周随访一次,这样随访至第12周,然后在12周后每当出现相应症状时随访。另外,在各次当面随访之间应当用电话进行沟通。
当成年患者使用抗抑郁药物治疗抑郁症、其它抑郁障碍和其它精神疾病时,尤其是在开始治疗的数月内,或者在调整剂量时(无论是增加或减少剂量),同样也需要观察患者是否有临床症状恶化以及自杀倾向。
用抗抑郁药物治疗患有抑郁症、其它精神病性或非精神病性障碍的成年和儿童患者时,可以出现下列症状:焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐不能(精神运动性不安)以及轻症躁狂和躁狂。虽然尚未建立这些症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀冲动的产生之间的因果关系,但注意到了这些症状的出现可能是产生自杀倾向的先兆。
当患者的抑郁症状持续恶化,出现自杀倾向,或出现可能是抑郁症状恶化或自杀倾向的先兆症状时,应当仔细考虑包括可能中止药物治疗在内的治疗方案调整。如果这些症状是严重的、突发的、或与患者当前症状不符合时更应如此。
如果决定中止治疗,剂量应当尽快递减,但需意识到突然停药可能会引起某些症状(参见一般注意事项用法用量)。
用抗抑郁药物治疗患有抑郁症或其它精神病性或非精神病性障碍的儿童患者时,应当提醒家属以及看护者有必要监察患者是否出现激动、易怒、行为异常变化、其它以上提及的症状以及出现自杀倾向的情况,一旦出现,立即向医疗卫生专业人士汇报这些症状。家属以及看护者应当每日对患者进行以上监察。使用盐酸文拉法辛缓释胶囊时,处方应当从最小量开始,并配合良好的患者管理,以减少过量用药的危险。也应当向治疗抑郁症的成年患者的家属和看护者提出以上建议。
双相情感障碍患者的筛查:
抑郁发作可能是双相情感障碍的初期表现。一般认为(虽然未通过对照试验明确),单用抗抑郁药物治疗这类发作可能增加具有双相情感障碍危险患者的混合型/躁狂发作的可能性。尚不明确以上提及的症状是否意味着可能出现这种转变。然而,在用抗抑郁药物开始治疗之前,应当对有抑郁症状的患者进行充分的筛查,以确定他们是否具有双相情感障碍的危险;该筛查应当包括自杀家族史,双相情感障碍和抑郁症家族史在内详细的精神病史。应当注意盐酸文拉法辛缓释胶囊未经批准用于治疗躁郁症。
与单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)潜在的相互作用。
如果停用MAOIs不久后开始文拉法辛治疗,或停用文拉法辛不久就开始MAOIs治疗,可能会发生不良反应、有时甚至是严重不良反应。这些不良反应包括震颤、肌痉挛、大汗淋漓、恶心、呕吐、潮红、头晕、伴有类似于恶性综合征的高热、癫痫发作、以至死亡。已有关于药理作用类似于文拉法辛的其它抗抑郁药合并MAOIs产生严重、甚至致死性的不良反应报道。如MAOIs合并SSRIs类药物,这些不良反应还包括:高热、强直、肌痉挛和生命体征不稳定、精神状态的改变(包括极度的激越,逐渐进展为谵妄和昏迷)。有报道在三环类抗抑郁药(TCAs)合并MAOIs治疗的一些病例中出现恶性综合征(严重高热、癫痫发作),有时可以致命。在停用TCAs后很快使用MAOIs治疗的患者中也有类似报道。尚无合并使用文拉法辛和MAOIs的人体和动物研究,因为文拉法辛同时抑制是去甲肾上腺素和5-HT的再摄取,因此盐酸文拉法辛缓释胶囊不能与MAOIs同时服用,在至少停用MAOIs14天后,才能使用本品,或者至少停用本品7天后,才能使用MAOIs。
持续性高血压
文拉法辛的治疗与部分患者持续的血压升高有关。
对符合持续高血压诊断标准(定义为卧位舒张压(SDBP)≥90mmHg,并且连续3次血压监测其血压高于基线血压10mmHg)病人的分析显示,持续高血压的发生率与文拉法辛间存在剂量依赖性增加关系(见下表)。
SDBP持续升高的可能性(文拉法辛上市前早期研究的综合分析)
治疗组 SDBP持续升高的发生率
文拉法辛  
<100mg/天 3%
101-200mg/天 5%
201-300mg/天 7%
>300mg/天 13%
安慰剂 2%
 
持续的SDBP升高会产生不利的后果,因此,推荐在使用文拉法辛治疗的患者中应定期监测血压。对于使用文拉法辛治疗后出现持续性血压升高的患者,应考虑减药或停止治疗。
一般注意事项
停用文拉法辛
对于使用文拉法辛治疗的患者停药时应系统评估其停药症状。当患者突然的停药或高剂量药物减少时会出现一些新的症状,出现的频率随着药物的剂量和治疗时间的增加而增高。报道的症状包括:激越、食欲减退、焦虑、意识模糊、共济失调、腹泻、头晕、口干情绪烦躁、肌束震颤、乏力、头痛、轻躁狂、失眠、恶心、紧张、恶梦、感觉异常(电击样感觉)、嗜睡、震颤、眩晕和呕吐。
在文拉法辛、其它SNRIs和SSRIs上市后陆续有一些停药后不良事件自发的报道,尤其在突然停药时常可见:情绪烦躁、易怒、激越、头昏、感觉异常(如电击感)、焦虑、意识模糊、头痛、懒散、情绪不稳定、失眠、轻躁狂、耳鸣和癫痫发作等。以上表现一般为自限性,也有严重停药反应的报道。
当患者停用文拉法辛时,应注意监测这些可能出现的停药症状。推荐逐渐减量,避免突然停药。如果在减药和停药过程中出现难以耐受的症状时,可以考虑恢复至先前治疗剂量,随后医生再以更慢的速度减药(见[用法用量])。
焦虑和失眠
在文拉法辛短期治疗抑郁症时,与安慰剂相比,常引起焦虑、紧张和失眠。见表
  文拉法辛 安慰剂
症状 N=1033 N=609
焦虑 6% 3%
神经质 13% 6%
失眠 18% 10%
在抑郁症研究的二、三期临床试验研究中,文拉法辛治疗组病人中由于焦虑、紧张和失眠而导致停药的分别占2%、2%、3%。
体重的变化
成年患者:在使用文拉法辛治疗数周的病人中,剂量依赖的体重减轻非常明显。临床研究显示有6%接受文拉法辛和1%接受安慰剂治疗的抑郁症患者体重下降超过5%。因为体重下降而停药的患者比例为0.1%。
文拉法辛合并减肥药(如芬特明)的疗效和安全性尚未明确,建议不合并使用文拉法辛和减肥药。文拉法辛也未批准单独或合并用于降低体重的治疗。
儿童患者:儿童患者接受文拉法辛治疗有体重下降的报道。有研究显示,这种差异在儿童中(<12岁 )比在青少年中(>12岁)更为明显。
身高的变化
儿童患者:有研究显示用文拉法辛治疗的患者(年龄6~17岁)的身高平均增加0.8cm(n=146),安慰剂组为0.7cm(n=147)。在1项6个月的开放研究中,接受治疗患者的身高增长低于年龄和性别相匹配的儿童和青少年的预期身高值,年龄<12岁的儿童的这种实际身高与预期身高的差异更大。
食欲的变化
成年患者:通过对短程、双盲和安慰剂对照治疗抑郁症的研究的汇总分析,文拉法辛治疗组比安慰剂组有更多的患者出现食欲减退,分别达到8%和4%。治疗抑郁症的过程中有1%的患者因为食欲减退停用文拉法辛。
儿童患者:儿童患者中也出现食欲减退,有10%的年龄在6~17岁的患者服用文拉法辛过程出现食欲减退,安慰剂组为3%。没有患者因为食欲减退和体重下降而停用文拉法辛。
诱发躁狂/轻躁狂
上市前的临床研究显示:用于治疗抑郁症时,有0.5%的服用文拉法辛的患者出现躁狂或轻躁狂发作。据报道已上市的抗抑郁药物治疗抑郁症时也有少数的患者出现躁狂/轻躁狂发作。和所有的抗抑郁药物一样,文拉法辛慎用于有双相情感障碍病史或家族史的患者。
攻击性行为
较小比例的曾经接受抗抑郁药物治疗(包括文拉法辛的治疗,降低剂量和中断治疗)的患者可能发生攻击性行为。与使用其它抗抑郁药物类似,对于具有攻击性倾向病史的患者使用文拉法辛需要谨慎。
低钠血症
文拉法辛治疗时可能发生低钠血症和/或抭利尿激素分泌综合征。对于低血容量、高龄或服用利尿剂的患者使用文拉法辛时更应特别考虑到这种可能性。
瞳孔扩大
报道文拉法辛的治疗可能与瞳孔扩大有关,因此对于有眼压增高或者急性闭角型青光眼的患者应加强监测。
癫痫
在上市前的临床研究中,接受不同剂量文拉法辛治疗的患者中有0.3%(8/3082)出现癫痫发作。和其它抗抑郁药物一样,文拉法辛应慎用于有癫痫病史的患者,当患者癫痫发作时应停药。
异常出血
有关于文拉法辛治疗时出现异常出血(多为瘀斑、皮肤和粘膜出血)的报道,亦可见于5-羟色胺再摄取抑制剂,故在这些部位有出血倾向的患者应慎用文拉法辛。但尚不知与文拉法辛的使用有无因果关系,引起血小板内5-HT的损耗并因此损害血小板的聚集可能与异常出血有关。
血清胆固醇的升高 
在为期3个月以上的安慰剂对照研究中,接受文拉法辛治疗的患者中有5.3%出现有临床意义的血清胆固醇的升高,安慰剂组为0%(见[不良反应])。在长期治疗的患者中应监测血清胆固醇水平。
用于有伴发疾病的患者
在上市前,文拉法辛用于伴发躯体疾病患者的经验有限。文拉法辛用于伴有躯体疾病的患者可能会影响血液动力学和代谢,处方时需加以注意。
某些使用文拉法辛的患者据报道可发生剂量相关性的血压升高。在上市后的临床经验中,有报道需要立即治疗的血压升高的病例。因此使用文拉法辛的患者建议监测血压。在进行文拉法辛治疗前,应该对先前存在的高血压进行控制。
对于近期心肌梗塞或不稳定心脏疾病史的患者,尚缺乏应用文拉法辛的经验,故难以进行评价。因此这些患者应慎用该药。在上市前研究时有这些疾病的患者均已被剔除。通过分析患者的心电图,发现采用文拉法辛治疗和安慰剂组的抑郁症患者QT间期(QTc)与基线相比有所延长(服用文拉法辛者延长4.7msec,安慰剂组患者缩短1.9msec),采用文拉法辛治疗和安慰剂组GAD患者QT间期(QTc)与基线相比无明显变化。
在这些研究中,对于抑郁症的治疗,接受文拉法辛治疗的患者的心率相对于基线的变化明显高于安慰剂组(文拉法辛组平均增加4次/分钟,安慰剂组为1次/分钟)。
在1项可变剂量的研究中,当文拉法辛的剂量达到200~375mg/d,平均剂量高于300mg/d时,服用文拉法辛的患者的心率平均增加8.5次/分钟,安慰剂组平均增加1.7次/分钟。
因为文拉法辛有加快心率的可能,应注意可能由于心率增加会危及伴有潜在疾病(如甲状腺功能亢进、心力衰竭或近期的心肌梗塞)的患者的安全,尤其在文拉法辛的剂量高于200mg/d时。因此,对于可能由于心率加快而影响健康状况的患者应慎用该药。
在肾功能不全(GFR=10到70ml/min)和肝硬化的患者中,由于文拉法辛及其代谢产物的清除率减低,消除半衰期延长,因此应使用较小的剂量(见[用法用量]),和其它抗抑郁药一样,对这些患者应慎用。
患者用药信息
医生或其他医疗卫生专业人士应当告知患者、他们的家属和他们的看护人有关使用文拉法辛治疗的利益和风险,并且告知他们正确的用药方法。
应建议患者关注以下内容,并要求他们在服用文拉法辛时出现这些情况时及时通知医生。
临床症状的恶化及自杀风险:应当鼓励患者、他们的家属和他们的看护者警惕下列症状的发生:焦虑、激动、恐慌发作、失眠、易怒、敌意、进攻性、冲动、静坐不能(精神运动性不安)、轻症躁狂、躁狂、其它行为异常变化、抑郁症状恶化、自杀意念、尤其是在使用抗抑郁药物治疗的早期和增加或减少剂量时。由于这些变化可能是突发的,因此应当建议患者的家属和看护人每天都观察这些症状是否发生,应当向患者的医生或医疗卫生专业人士报告这些症状,尤其是出现严重的、突发的或不同于患者主诉的症状。因为这些症状可能增加自杀意念和行为的发生率,有密切监察和改变药物治疗的必要。
对认知和运动功能的妨碍
虽然文拉法辛不影响健康志愿者的精神运动性、认知或复杂行为的执行能力,但是任何精神活性药物可能损害判断、思维和运动的执行能力。因此,在明确文拉法辛不会对他们这些能力带来负面影响前,患者在驾驶车辆和操纵危险的机器时应谨慎。
伴随用药
因为药物之间有潜在相互作用的可能,建议患者正在或准备服用任何处方药或非处方药(包括草药)时通知医生。
酒精
尽管文拉法辛不会增加酒精引起的精神和运动技能的损害,但建议患者服用文拉法辛时应戒酒。
过敏反应
建议当患者出现皮疹、荨麻疹和与过敏有关的表现时通知他们的医生。
妊娠
建议患者在治疗期内怀孕或准备怀孕时通知她们的医生。
哺乳
患者如果是母乳喂养婴儿,应通知她们的医生。
躯体和精神依赖
体外研究显示文拉法辛对阿片受体、苯二氮卓受体、苯环己哌啶(PCP)受体和NMDA受体无亲和力。文拉法辛对啮齿类动物的中枢神经系统无兴奋作用。在对灵长类动物的研究中,文拉法辛无明显兴奋性和镇静方面的滥用倾向。
文拉法辛停药反应有所报道(见[用法用量])。
目前尚无文拉法辛是否存在潜在滥用的系统性临床研究,其它一些临床研究中未见觅药行为。然而对于一个CNS活性药物而言,上市前临床研究的经验不能预示药物上市后有无误用和/或滥用的可能。故医生应仔细评估和密切随访有药物滥用史的患者,以及时发现他们对文拉法辛的误用或滥用(如:耐受性增强、药物的加量和觅药行为)。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠
致畸作用
给大鼠和家兔投予盐酸文拉法辛片,剂量(以mg/m2换算)相当于人类最大推荐剂量的2.5倍(大鼠)和4倍(家兔),文拉法辛没有致畸作用。然而如果在妊娠期开始使用文拉法辛直到仔鼠断奶,当药物剂量相当于人类最大推荐剂量的2.5倍时就会使大鼠仔鼠的体重下降,死胎的机会增多,同时在出生的最初5天仔鼠的死亡率也上升,死亡率上升的原因不明。当文拉法辛的剂量相当于人类最大推荐剂量的1/4时不会引起仔鼠死亡率的增加。在孕妇中目前尚无适当和对照良好的研究。因为动物的生殖研究的结果不一定预示人体的反应。故除非必须,否则文拉法辛不应用于孕妇。
非致畸作用
妊娠后3个月的胎儿暴露在盐酸文拉法辛缓释胶囊、其它SNRIs(5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)或SSRIs治疗的环境下,分娩后住院时间延长、呼吸支持和胃管喂养的并发症增多。报告的临床表现还包括呼吸窘迫、紫绀、肌张力增高/降低、体温不稳定、喂养困难、呕吐、低血糖、反射亢进、震颤、兴奋和哭泣不止等。这些表现与SSRIs和SNRIs的直接毒性作用相似,也可能是一种停药综合征。需要注意的是部分患者的临床表现与5-HT综合征相似(见[药物相互作用])。当给孕期后3个月的孕妇使用盐酸文拉法辛缓释胶囊时,医生应仔细权衡治疗的利弊(见[用法用量])。
产程和分娩
文拉法辛对于人类产程和分娩过程的作用不明。
哺乳妇女
报道文拉法辛和ODV可由母乳分泌。因为盐酸文拉法辛R缓释胶囊对喂养的胎儿有潜在严重不良反应的可能,必须考虑母亲用药的必要性,并在停止哺乳和停药之间作出选择。
儿童用药
未在18岁以下的青少年中进行过安全性和有效性的评价研究。在对儿童(尤其是抑郁症患者)进行的临床研究中,有关敌意和自杀相关不良事件(如自杀观念和自伤)的报告增多。
考虑给儿童和青少年使用时必须权衡临床需求和潜在风险。
尽管尚无研究直接评文拉法辛对儿童和青少年生长、发育和成熟的影响,但先前的研究提示文拉法辛可能对身高和体重带来负面的影响(见[注意事项]身高和体重的改变)。当决定给儿童患者使用文拉法辛,尤其是长期用药时,建议定期监测身高和体重。对儿童患者连续使用文拉法辛治疗超过6个月的安全性尚缺乏系统性地评估。
在针对儿童患者(年龄6~17岁)的研究中,发现儿童患者的食欲下降、体重减轻,血压升高和胆固醇水平升高的发生率与成年患者相似。如果儿童/青少年使用文拉法辛,建议定期测查体重和血压。如果有持续血压升高,应该停用文拉法辛,儿童/青少年长期应用文拉法辛,应测查血清胆固醇。故对成年患者的警示也适用于儿童患者。(见[注意事项]持续性高血压血清胆固醇升高)。
6岁以下儿童安全性尚未评估。
老年用药
上市前的研究显示老年患者使用本品的疗效、安全性、药代动力学及临床表现上与年轻患者无明显差异,无需根据患者的年龄调整药物的剂量。
和其它抗抑郁药物一样,也有数例低钠血症和抗利尿激素异常分泌综合征的报道,常见于老年人,且不能排除某些较敏感的老年个体,所以老年患者应按个体化给药,增加用药剂量时应格外小心。当有其它常见于老年人的临床状况如肾功能或肝功能不全时,应适当减量。
药物相互作用
通过复杂的作用机制,文拉法辛有可能和其它药物产生潜在的相互作用。
酒精
15例男性健康志愿者服用文拉法辛150mg/d后单次摄入酒精(0.5g/kg),未对文拉法辛和ODV的药动学带来影响。另外,在上述人群中规则服用文拉法辛未加剧酒精引起的精神运动和心理测定的改变。但是服用文拉法辛期间应建议患者避免饮酒。
西咪替丁
在18例健康志愿者中合并使用文拉法辛和西咪替丁会抑制文拉法辛的首过代谢。口服文拉法辛的清除率降低约43%,药物的AUC和Cmax增加约60%,但合并使用西米替丁对ODV的代谢没有影响,因为ODV在血循环中的量远多于文拉法辛,因此文拉法辛和ODV相加的药理作用仅有轻度增强,对于大多数成人不必调整药物的剂量。但对于先前有高血压、老年人和肝功能不全的患者来说,文拉法辛与西咪替丁的相互作用可能会更显著,应该慎用。
地西泮
18例健康志愿者口服150mg/d文拉法辛达到稳态的条件下,单次服用10mg的地西泮对文拉法辛和ODV的药动学均无影响。文拉法辛对地西泮及其活性代谢产物的代谢也无任何影响,对地西泮引起的精神运动和心理测定的改变也无影响。
华法令
患者在服用文拉法辛后使用华法令,可能会出现抗凝血作用。
氟哌啶醇
24例健康志愿者口服文拉法辛150mg/d达到稳态时,单剂量口服2mg氟哌啶醇的清除率下降42%,使氟哌啶醇的AUC增加70%。另外,合用文拉法辛使氟哌啶醇的Cmax增加88%,但是氟哌啶醇的消除半衰期没有变化,目前仍不明这种变化的机制。
酮康唑
在一项药代动力学研究中,给予酮康唑后再给予文拉法辛,多数受试者(CYP2D6的加快代谢反应(EM)型或减慢代谢反应(PM)型)的文拉法辛和ODV的血药浓度都升高。对于加快代谢反应(EM)的受试者,文拉法辛Cmax升高26%;而对于减慢代谢反应(PM)的受试者,文拉法辛Cmax升高48%。对于加快代谢反应(EM)和减慢代谢反应(PM)的受试者,ODV的Cmax分别升高14%和29%。对于加快代谢反应(EM)的受试者,文拉法辛AUC值升高21%;而对于减慢代谢反应(PM)的受试者,文拉法辛AUC值升高70%。对于加快代谢反应(EM)和减慢代谢反应(PM)的受试者,ODV的AUC值分别升高23%和141%。
锂盐
  12名健康志愿者口服单剂量600mg的锂盐时,对服用文拉法辛150mg/d并达到稳态的药动学不受影响,锂盐对ODV的代谢也无影响。文拉法辛对锂盐的代谢也无影响(另见中枢神经系统活性药物)。
血浆蛋白结合率高的药物
文拉法辛是一个蛋白结合率较低的药物,因此,盐酸文拉法辛缓释胶囊不可能使其它蛋白结合率高的药物的游离浓度升高。
细胞色素P450酶的抑制剂
CYP2D6抑制剂:体外和在体的研究证实文拉法辛主要由CYP2D6酶代谢为有活性的代谢产物ODV,CYP2D6酶对多种抗抑郁药的代谢活性决定于基因多态性。文拉法辛的代谢可能受到其它抑制CYP2D6酶药物的影响,如奎尼丁可能减缓文拉法辛代谢为ODV,使文拉法辛的血药浓度升高,ODV的浓度降低,这种作用与CYP2D6酶低活性的人群代谢特征相似。当文拉法辛和抑制CYP2D6的药物合用时无需调整剂量。
尚无文拉法辛与同时抑制CYP2D6和CYP3A4酶的药物合用的研究,故应注意文拉法辛与这些药物的合并使用的风险。
经细胞色素P450酶代谢的药物
CYP2D6:体外研究显示文拉法辛对CYP2D6的抑制作用较弱,这在文拉法辛和氟西汀对经CYP2D6酶代谢的药物美沙芬的代谢影响的对照研究中也得到证实。
丙咪嗪:文拉法辛对丙咪嗪和2-羟丙咪嗪的药动学没有影响。但文拉法辛使地昔帕明的AUC、Cmax和Cmin升高约35%。2-羟地昔帕明的AUC可升高2.5倍以上(服文拉法辛37.5mgq12h)和4.5倍(服文拉法辛75mgq12h)。丙咪嗪不影响文拉法辛和ODV的代谢。2-羟地昔帕明浓度升高的临床意义尚不明。
利培酮:口服文拉法辛150mg/d达到稳态时轻度抑制由CYP2D6酶代谢的利培酮(单次口服1mg)代谢为活性代谢产物9-羟利培酮,导致利培酮的AUC增加约32%。但是合用文拉法辛对总体活性部分(利培酮和9-羟利培酮)的药物动力学特征无明显影响。
CYP3A4: 在体外文拉法辛不抑制CYP3A4的活性。这在人体的药物相互作用研究中得到证实,文拉法辛不抑制阿普唑仑、地西泮和特非那丁等CYP3A4酶底物的代谢。
印地那韦:在9名健康志愿者的研究中,口服文拉法辛150mg/d达到稳态时,文拉法辛使单次口服800mg的印地那韦的AUC下降28%,使Cmax减低36%。印地那韦不影响文拉法辛和ODV的代谢。临床意义不明。
CYP1A2:在体外文拉法辛不抑制CYP1A2。这在人体的药物相互作用研究中得以证实,文拉法辛不抑制咖啡因(一种CYP1A2底物)的代谢。
CYP2C9:在体外文拉法辛是不抑制CYP2C9活性的。在体内,口服文拉法辛(75mg,q12h,连服1月)不影响单剂量500mg的甲苯磺丁脲或4-羟甲苯磺丁脲的代谢。
CYP2C19:文拉法辛不影响主要由CYP2C19代谢的地西泮的代谢(见地西泮)。
MAOIs
如果停用MAOIs不久后开始文拉法辛治疗,或停用文拉法辛不久就开始MAOIs治疗,会发生不良的、有时甚至是严重的反应。这些不良反应包括震颤、肌痉挛、大汗淋漓、恶心、呕吐、潮红、头晕、伴有类似于神经阻滞剂恶性综合征特征的高热、癫痫发作、以至死亡。(见[禁忌][注意事项]-警告
中枢神经系统活性药物
除了前文提到的有关药物外,文拉法辛和其它中枢神经系统活性药物合用的风险缺乏系统地评估。当必须合并使用时应慎用。根据文拉法辛的作用机制,该药有引起5-HT综合征的可能,应注意文拉法辛和其它作用于5-HT系统的药物(如阿米替林、SSRIs和锂盐)合用时的风险。
电抽搐治疗
目前尚无临床资料提示盐酸文拉法辛缓释胶囊合并电抽搐治疗的益处。
药物过量】                                     
过量经验
包括盐酸文拉法辛上市前的研究在内,共有14例急性文拉法辛(单用或与其他药物或酒精)过量的报道。大部分的病例服用文拉法辛的剂量不高于数倍的常用剂量,服药量最大的3例患者约口服6.75g、2.75g和2.5g的文拉法辛,后2例患者的文拉法辛血药峰浓度分别达到6.24和2.35μg/ml。未得到服用6.75g药物患者的药物浓度。所有的14例患者均康复无后遗症。大部分患者无症状,余下的患者中,嗜睡是最多见的症状。观察到服用2.75g文拉法辛的患者有2次全身的抽搐和QTc与基线相比延长至500ms。在其他患者中有2例窦性心动过速的报道。
在文拉法辛上市后的使用中,文拉法辛药物过量多与其他药物/酒精合用。报告有心电图变化(例如,QT间期延长、束支性传导阻滞和QRS延长)、窦性和室性心动过速、心动过缓、低血压、意识水平改变(从嗜睡到昏迷)、横纹肌溶解、癫痫、眩晕、肝坏死甚至死亡。
药物过量的处理
一般处理措施与其它抗抑郁药过量相似,保证气道通畅和适当的吸氧和换气,监测心率和生命体征,采用一般性的支持性和对症治疗。不推荐采用催吐,对于出现症状或服药不久的患者可进行洗胃,洗胃时保持呼吸道通畅。可考虑使用活性炭(可限制药物的吸收)。因为药物有较大的分布容积,强利尿、透析、血液灌注以及换血疗法可能疗效不大。目前尚无特殊的解毒药。处理药物过量时,应考虑到同时服用多种药物的可能,医生应联系毒物控制中心获取进一步的信息。
【药理毒理】
    药理作用

非临床研究显示,文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文拉法辛是5-HT、NE再摄取的强抑制剂,是多巴胺的弱抑制剂。体外试验未发现文拉法辛及O-去甲基文拉法辛对M胆碱受体、H1组胺受体、α1-肾上腺素能受体有明显的亲和力。文拉法辛及O-去甲基文拉法辛无MAO抑制活性。动物试验显示,文拉法辛对醋酸、啤酒酵母、光热刺激所致的小鼠或大鼠疼痛模型有镇痛作用。
毒理研究
遗传毒性
文拉法辛及O-去甲基文拉法辛Ames试验、CHO/HGPRT哺乳动物细胞正向基因突变试验结果均为阴性。文拉法辛BALB/c-3T3小鼠细胞转化试验、CHO细胞姐妹染色体交换试验、大鼠微核试验结果均为阴性。O-去甲基文拉法辛CHO染色体畸变试验结果为阴性,大鼠微核试验结果为阳性。
生殖毒性
按mg/m2推算(以下同),雄性大鼠经口给药剂量达最大推荐人用剂量的2倍时,未见对生育力的影响。大鼠和家兔妊娠和哺乳期间经口给药,剂量分别为最大推荐人日用剂量的2.5倍和4倍时,未见畸形,但可见大鼠幼仔体重减轻、死产率增加、哺乳前5天死亡幼仔数增加。动物死亡原因不明,对幼仔死亡的无影响剂量为最大推荐人日用剂量的0.25倍。
致癌性
小鼠经口给予文拉法辛剂量高达120mg/kg/天(最大人推荐剂量的1.7倍)连续18个月,大鼠经口给予文拉法辛剂量高达120 mg/kg/天连续24个月(雄性大鼠和雌性大鼠文拉法辛血药浓度分别为最大推荐人日用剂量时人血药浓度的1倍和6倍,但O-去甲基文拉法辛水平低于人体),未见肿瘤发生率增加。
药代动力学
文拉法辛口服吸收良好,单次口服文拉法辛后,至少有92%被吸收,文拉法辛的绝对生物利用度约为45%。文拉法辛在肝脏广泛地代谢,O-去甲基文拉法辛(ODV)是主要活性代谢物,CYP2D6活性较低的患者与快代谢的患者相比具有较高文拉法辛的血药浓度,因为文拉法辛和ODV的总AUC接近,因此也没有必要在这2组患者中采用不同的剂量。文拉法辛及其代谢产物的主要排泄途径是通过肾脏消除。食物对本品的吸收和ODV的形成没有明显影响。文拉法辛与ODV的人血浆蛋白结合率分别为27%±2%和30%±12%。文拉法辛与ODV的稳态血药浓度在多剂治疗的3天达到,两者的血浆清除率分别为1.3±0.6和0.4±0.2L/h/kg,清除半衰期分别为5±2和11±2小时;稳态表观分布容积分别为7.5±3.7L/kg和5.7±1.8L/kg。
在标准剂量水平时,文拉法辛和ODV的血浆水平与性别和年龄没有关系。通常都不需要根据年龄和性别调整用药剂量;肝硬化的患者、肾功能损伤或透析患者,文拉法辛和ODV的半衰期延长和清除率明显下降;所以对肝病患者、肾功能损伤或肾透析患者需要适当调整用药剂量。
贮藏】密封,在干燥处保存。
包装】 铝塑包装。12粒/盒;16粒/盒。
有效期】24个月
执行标准】《中国药典》2020年版二部
批准文号】 国药准字H20067435
【上市许可持有人】
企业名称:成都恒瑞制药有限公司
注册地址:成都高新区西部园区百草路18号
生产企业
企业名称:成都恒瑞制药有限公司
生产地址:成都高新区西部园区百草路18号
邮政编码:611731
电话号码:028-87846099
传真号码:028-87848309
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